2017年8月16日，国际著名学术期刊Nature (IF 40.137 )在线发表了常州大学陈新教授与美国斯坦福大学Brian Kobilka教授(清华大学兼职教授，千人计划专家)和杜克大学Robert Lefkowitz教授的合作研究论文“Mechanism of intracellular allosteric β2AR antagonist revealed by X-ray crystal structure”（“利用X光晶体结构揭示β2肾上腺素受体胞内别构拮抗剂的作用机制”）。常州大学在9个项目参与单位中排列第3。Brian Kobilka教授和Robert Lefkowitz教授都是美国科学院院士，并于2012年共享诺贝尔化学奖。

        β₂-肾上腺素能受体(β₂-AR)是一类由肾上腺素激活的GPCR (G-蛋白偶联受体)，在调节心脑血管和肺部功能方面具有重要作用。 现有GPCR类药物以其正构底物结合位点(即天然底物结合位点)作为靶点，但是，不同亚型GPCR的正构底物结合位点十分相似，这就导致药物对不同亚型的特异性不够高，造成药物副作用。别构调节剂不结合于GPCR的正构底物结合位点，具有明显好的特异性。今年年初，陈新教授与Robert Lefkowitz教授作为共同通讯作者，在PNAS (美国科学院院刊，IF 9.423 )报道了第一个β₂AR的小分子别构拮抗剂Cmpd-15 (PNAS, 2017, 114(7): 1708-1713)。本篇Nature论文研究工作实际上是年初PNAS论文工作的延续。在这项工作中，Brian Kobilka研究组利用一个β₂AR和T4溶菌酶的融合蛋白(β₂AR-T4L)进行晶体学研究。刚开始时，使用T4溶菌酶的融合蛋白与Cmpd-15共结晶，尽管获得了2.5Å的晶体数据，但由于Cmpd-15溶解性差，导致胞内很弱的电子密度，无法准确判断具体结合方式。后来，陈新研究组对Cmpd-15进行了结构修饰，在酰胺部分加上了一个长链聚乙二醇和羧酸基团，合成了Cmpd-15PA，将其溶解度提高了50倍。Brian Kobilka研究组最终获得了T4溶菌酶的融合蛋白与Cmpd-15PA 复合物2.7Å的晶体结构。Robert Lefkowitz研究组系统测试了Cmpd-15PA的生物学特性，Ron Dror研究组完成了分子动态模拟。本工作首次揭示了β₂-肾上腺素能受体同时结合正构拮抗剂carazolol与胞内别构拮抗剂cmpd-15PA的复合结构，该成果对于研发G蛋白偶联受体的别构药物具有重要指导意义。

图示: β₂-AR和Cmpd-15PA复合物的整体晶体结构。其中，  (a) Cmpd-15PA的化学结构, (b) Cmpd-15PA的活性数据，(c) Cmpd-15PA的电子密度和结合位点，(d) β₂AR-T4L同时结合正构拮抗剂carazolol与胞内别构拮抗剂Cmpd-15PA的复合物的整体结构，(e)(f) Cmpd-15PA结合于β₂-AR跨膜螺旋1、2，6、7的胞内端与胞内环1以及螺旋8形成的底物口袋。

论文链接：

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23652

http://www.x-mol.com/journal/paper/339848