异吲哚啉酮类衍生物因其具有抗溃疡,抗高血压和抗病毒等生理活性广泛的存在与天然产物和药物分子中,因此发展异吲哚啉酮的合成方法一直是化学界研究热点。近两年,常州大学李剑老师课题组在异吲哚啉酮合成新方法的探索取得了一定的成果(Adv. Synth. Catal. 2018,DOI: 10.1002/adsc.201701580;Adv. Synth. Catal.2017,359,1283;J. Org. Chem. 2017,82, 11084.)。近期,李剑老师团队利用BF3•Et2O作用3-羟基异吲哚啉-1-酮和苯乙炔发生串联反应,经过C(sp3)-OH断裂、C-C键的构建和水解等过程温和高效的合成了一系列3-(2-氧代丙基)-异吲哚啉酮衍生物。该反应避免了添加质子酸和金属催化剂、增加保护基团、高温和多步反应等过程。
图1. BF3•Et2O作用下3-(2-氧代丙基)-异吲哚啉酮的合成
串联得到的产物3-(2-氧代丙基)-异吲哚啉酮可以作为关键的中间体用于各种具有生理活性化合物的合成。例如,化合物3经过Baeyer-Villiger氧化以较高产率生成化合物4,进一步可以得到具有生物活性分子PD172938;若邻位取代基R2是卤素,通过Pd催化,分子内环化可以得到异吲哚[2,1-a]喹啉;N-芳基化产物5可以通过化合物3的芳基化得到,并且可以进一步合成镇静剂JM1232。此外,以化合物5经过两步可以构建具有生物活性的二氢异吲哚[2,1-a]喹啉-11(5H)-酮骨架。
图2. 异吲哚啉酮类药物的合成
研究工作于近期在发表在J. Org. Chem.上。该工作得到了国家自然科学基金青年项目(21402023)和江苏省自然科学基金青年基金项目(BK20140259)的大力支持,主要由刘莉助理研究员、李阳硕士等共同努力完成。
文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.8b00283
|